临床试验方案修订对临床试验结果和开支的影响

临床飞行测试计划是保证临床飞行测试顺利完成全局鼓励参与的理论上，其理应制订并批文就应严格可执行。在实际的临床飞行测试鼓励参与过程中会，有时对临床飞行测试计划确有必要来进行修订版。但是，如果修订版不够谨慎的话，就可能影响到飞行测试结果、飞行测试短周期和飞行测试经费。

长期以来，对于制药该公司和CRO该公司而言，因临床飞行测试计划的修订版而造成的计划外的延迟、中会断和花费都是很大的挑战。尽管拥有严格和深转入的实际上审查和批文流程，大多数定稿的计划还是会修订版多次，同样是III期比对。

澳大利亚塔夫茨制剂研发比对中会心(Tufts CSDD)与15家大中会型制药该公司和CRO该公司合作，收集2010至2013中期836个I期-IIIb期或IV期的全球临床飞行测试计划，并对相应的984次计划修订版来进行比对，以洞察如何负责管理和减较差计划外的大量花费，以及对已定稿计划做重大偏离而造成的比对延迟情况。具体见表1。

比对只比对了进一步的、全球性的计划修订版。即在全球仅限于、经过委员会或者政府部门的机构准许，还并不需要实际上批文的才能出台的修订版。仅涵盖某个国家所的修订版被排除在外。

投身于这项比对的该公司最主要有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、Dana、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个飞行测试计划中会，有57%历程了有数一次的进一步修订版，最低每个计划有2.1次进一步修订版，其中会31个计划修订版次数超过5次。另外，I期、II期和III期计划的最低修订版次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有进一步修订版中会，2015年资料为45%被投身于的该公司视为“部分”或“显然”可以可避免的。可以可避免的修订版最主要：计划设计缺陷、述说前所后不一致以及转入组标准不可行。这类修订版在2010年的比对计划中会比例为33%。另外，每3个进一步修订版中会就有1个被定义为“显然不可可避免”，最主要生产上的起因变化和政府部门的机构拒绝的修订版。见表2。

进一步修订版大多数起因在转入组下一阶段(62%)，其中会23%起因在首名人脑第一次病患前所。15%的进一步修订版起因在中会断转入组后。就修订版发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为政府部门的机构的拒绝而来进行的，另外有6%是由于主要比对者的原因。

修订版使得比对时长延展，整体比对持续时长和病患短周期分别最低减小了18%和64%。最低来看，与没有人修订版计划的比对相比，起因有数1次进一步修订版的比对持续时长要长3个月(580天vs 490天)。

从价格来看，修订版后的比对计划举例来说比未修订版前所实际挑选和转入组患者数明显减小。另外，进一步修订版的出台并不需要花费价格，II期和III期计划的1次修订版所无关到的并不需要开支中会位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

进一步修订版既会对挑选和转入组起到鼓励的关键作用，但也会造成更慢的病患短周期和较差的开支。本比对显示，一个典型的修订版会减小65天的比对短周期(中会位值)。减小的时长里，46%可用可执行所并不需要的偏离。而总时长表的43%与获得高管层以及委员会批文相比对%-，III期比对的一项进一步修订版的价格的中会位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个数字仅说明了并不需要价格，而且因为投身于清查的该公司只报告了部分价格，这个数字并不完整。修订版计划造成的最高的并不需要价格是变更供应商合同规定以及额外支付给委员会的开支。而因此减小的间接价格显然远高于并不需要价格。据估算成功研发一个新药的开支(并不需要价格以致于与临床研发的人手和设施相关的价格)，出台一项III期比对计划的进一步修订版造成的间接价格的总数比并不需要价格高3-4倍。

计划修订版延展了临床比对持续的时长，最小的代价是延迟了低价上应用属于自己化疗方法和那些并不需要获得这些药品的患者的时长。很多该公司都已经意识到，应减较差大量修订版计划的情形起因。

要减较差不必要的计划修订版，要对上游的研发计划和计划设计过程来进行重要的改进。在此之前所越来越多的该公司采用预测性的比对，以在早期决断下一阶段急于减较差计划修改频率。针对计划修订版鼓励参与紧接著比对，最主要评估计划修订版可执行对时长影响，对比对中会心可执行稳定性薄膜度比对，以及洞察投身于比对的人脑的充分。

当前所的制剂研发所处较差的风险、更较差的稳定性和较差的企业生态环境中会，减较差可可避免的计划修订版，可以节省时长和开支，反之亦然资源的重新分配，并催生比对较差效的可执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《世界性药品安全检查动态比对》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5