临床试验方案修定对临床试验结果和费用的影响

抗病毒提案是确保抗病毒顺利有序着手的从前提，其一经制订并审批就不应严格监督。在仅仅仅仅的抗病毒着手处理过程中所，有时对抗病毒提案毕竟必要顺利进行修定。但是，如果修定不够谨慎的话，就可能直接影响到试制结果、试制周期和试制经费。

近来，对于生物科技美国公司和CRO美国公司而言，因抗病毒提案的修定而造成的计划书外的中所止、中所断和花掉都是很小的挑战。尽管拥有严格和深再入的内部审查和审批流程，大多总共稿的提案还是可能会修定多次，同样是III期研究课题。

美国塔夫茨口服开发计划书研究课题中所心(Tufts CSDD)与15家大中所型生物科技美国公司和CRO美国公司合作，收集2010至2013初836个I期-IIIb期或IV期的全球抗病毒提案，并对相不应的984次提案修定顺利进行深入研究，以了解如何管理和缩减计划书外的大量花掉，以及对已稿提案来作重大改变而造成的研究课题中所止缘故。具体见表1。

研究课题只深入研究了全面性的、区域性的提案修定。即在全球以内、经过委员可能会或者管理政府机构审批后，还只能内部审批的才能全面实施的修定。仅仅局限于某个第三世界的修定被排除在外。

反之亦然参与这项研究课题的美国公司包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯冯家、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、Dana、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试制提案中所，有57%经历了仅仅一次的全面性修定，平均值每个提案有2.1次全面性修定，其中所31个提案修定次总共超过5次。另外，I期、II期和III期提案的平均值修定次总共分别是2.2、2.3和1.9次。

所有全面性修定中所，2015年总共据为45%被反之亦然参与的美国公司视为“之外”或“只不过”可以避免的。可以避免的修定包括：提案设计弱点、记述从前后不相反以及再入组标准化不可行。这类修定在2010年的研究课题提案中所比例为33%。另外，每3个全面性修定中所就有1个被定义为“只不过不可避免”，包括原材料上的引发变化和管理政府机构尽快的修定。见表2。

全面性修定大多总共引发在再入组阶段(62%)，其中所23%引发在首名人可能会第一次服药从前。15%的全面性修定引发在停顿再入组后。就修定筹组人而言，74%由申办方筹组，20%是因为管理政府机构的尽快而顺利进行的，另外有6%是由于主要研究课题者的缘故。

修定使得研究课题时间延长，整体研究课题较短和服药周期分别平均值缩减了18%和64%。平均值来看，与没有修定提案的研究课题相比，引发仅仅1次全面性修定的研究课题较短要长3个月(580天vs 490天)。

从开销来看，修定后的研究课题提案通常比未修定从前仅仅仅仅筛选和再入组病人总共明显缩减。另外，全面性修定的全面实施只能花掉开销，II期和III期提案的1次修定所涉及到的反之亦然费用中所位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

全面性修定既可能会对筛选和再入组起到积极的作用，但也可能会造成愈来愈长的服药周期和愈来愈高的费用。本研究课题推测，一个典型的修定可能会缩减65天的研究课题周期(中所位值)。缩减的时间里，46%用于监督所只能的改变。而总时间表的43%与获得高管层以及委员可能会审批相研究课题结果表明，III期研究课题的一项全面性修定的开销的中所位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个位总共仅仅反映反之亦然开销，而且因为反之亦然参与调查的美国公司只报告了之外开销，这个位总共并不非常简单。修定提案造成的最高的反之亦然开销是变愈来愈供不应商合同以及额外偿还债务给委员可能会的费用。而因此缩减的间接开销无疑远高于反之亦然开销。据估算成功开发计划书一个新药的费用(反之亦然开销加上与临床开发计划书的人力和基础设施相关的开销)，全面实施一项III期研究课题提案的全面性修定造成的间接开销的总总共比反之亦然开销高3-4倍。

提案修定延长了临床研究课题持续的时间，最大的代价是中所止了的产品上不应用新治疗作法和那些只能获得这些药剂的病人的时间。很多美国公司都不太可能意识到，不应缩减大量修定提案的情形引发。

要缩减能避免的提案修定，要对上游的研发计划书和提案设计处理过程顺利进行重要的改进。目从前日渐多的美国公司引入预测性的深入研究，以在晚期协调阶段企图缩减提案简化Hz。针对提案修定着手后续研究课题，包括评估提案修定监督对时间直接影响，对研究课题中所心监督稳定性薄膜度深入研究，以及了解反之亦然参与研究课题的人可能会的经验。

当从前的口服开发计划书位处愈来愈高的风险、愈来愈低的稳定性和愈来愈高的投资环境中所，缩减可避免的提案修定，可以节省时间和费用，显然能源的重新分配，并推动研究课题愈来愈高效的监督。

(比如说：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药剂检查和快照研究课题》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5